BGB-A317-307研究是中国首个、全球第二个成功的肺鳞癌一线免疫治疗的3期临床研究
近年来在中国，肺癌的发病率呈持续增长的趋势[1]。2018 年，中国约有77万新增肺癌病例，约69万死亡案例[2]，肺癌在男性和女性癌症患者中均为癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占肺癌总数的85%。其中，鳞状非小细胞肺癌（Squamous-cell Non-small Cell Lung Cancer, Sq-NSCLC）约占NSCLC病例的30%，其治疗难度大、预后差，转移性鳞状NSCLC患者的五年生存率不足5%[3]。
随着中国本土进行临床试验能力的进步，肺鳞癌患者也迎来了更多潜在的治疗选择。5月14日，第56届美国临床肿瘤学会年会（ASCO）官网公布了今年大会入选的摘要内容，其中百济神州自主研发的抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期BGB-A317-307研究数据首次对外披露。这是中国本土生物制药企业首次在国际学术会议上披露免疫治疗一线鳞状NSCLC的相关数据，也是目前该疾病领域首个在全球获得成功的中国3期研究。
治疗方案匮乏，中国鳞状NSCLC患者免疫治疗选择亟待加强
鳞状非小细胞肺癌有多种治疗选择。哪些用于治疗特定患者的肺癌将取决于癌症的阶段和患者的整体健康和偏好。 目前经批准的鳞状细胞肺癌治疗方案包括：手术、放射治疗、化疗、血管生成抑制剂、免疫治疗。选择何种治疗手段，治疗前需要进行全面的评估。
手术：
如果患者能够耐手术，那么仅在一个肺部且未扩散到其他器官的肺癌通常通过手术治疗。
放射治疗：
放射疗法是一种使用高能能量束来杀死癌细胞的癌症治疗方法。根据个体患者的情况，可以在尝试治愈癌症，控制癌症生长或缓解由肿瘤引起的症状（例如疼痛）时使用放射疗法。
如果不能进行手术，放射治疗可作为早期鳞状细胞肺癌的主要治疗方法。在这种情况下，可以联合或不联合化疗。
在某些情况下，可在手术之前或之后使用放射疗法。
化疗：
肺癌已经扩散到肺部以外的患者经常需要接受化疗和放射治疗。与其他类型的非小细胞肺癌一样，鳞状细胞肺癌患者通常被给予两种化疗药物作为一线治疗手段。选择哪种药物将部分取决于患者的总体健康状况和耐受副作用的能力。
大多数情况下，通常采用铂类药物顺铂或卡铂与联合另一种化疗药物，例如，顺铂与吉西他滨的组合。
靶向治疗：
虽然研究人员在了解鳞状细胞肺癌的驱动基因突变方面取得了进展，但尚未批准用于治疗的靶向疗法。
血管生成抑制剂：
随着身体的发育和生长，它使新血管为所有细胞提供血液，该过程称为血管生成。当新血管为癌细胞提供氧气和营养时，它们有助于癌细胞的生长和扩散。
血管生成抑制剂通过阻止肿瘤制造新血管来帮助阻止或减缓肿瘤的生长或扩散，导致肿瘤死亡或停止生长，因为它们无法获得所需的氧气和营养。抑制剂通过阻断癌细胞的血管内皮生长因子（VEGF）受体起作用。
免疫治疗：
2013年《自然》（Nature）杂志上发表了一篇很有影响力的文章。其中分析了很多种肿瘤的体细胞突变频率，并且予以排序。可以看到除了黑色素瘤之外，肺鳞癌是体细胞突变频率第二位的肿瘤，腺癌排在其后。也就是说，肺鳞癌是一种突变负荷（TMB）很高的肿瘤。TMB也正是最近随着免疫治疗开展起来的同时被关注的标志物。这也从机制角度提示，免疫治疗在肺鳞癌中或能够发挥明确的治疗作用。
针对中国患者，带来有显著意义的临床研究成果
伴随着以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫肿瘤治疗药物的出现，晚期鳞状NSCLC患者迎来了治疗的新希望。在替雷利珠单抗注射液的BGB-A317-307研究获得成功之前，仅有帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药）的KEYNOTE-407研究获得了成功。但该项研究中中国患者入组较少，共纳入了125例中国患者，其中帕博利珠单抗联合化疗组的患者人数仅有65例，中国鳞状非小细胞肺癌患者一线使用免疫联合治疗的大样本3期研究数据仍是空白。
BGB-A317-307研究共纳入了360例中国患者，其中约2/3的患者（239例）接受了替雷利珠单抗注射液联合化疗方案的治疗。这是首个成功的针对中国人群的晚期一线鳞状非小细胞肺癌的大型3期注册临床研究，也是目前唯一公布研究数据且样本量最大的研究。
从此次摘要披露的数据来看，替雷利珠单抗注射液联合化疗对比传统化疗方案，为中国晚期鳞状非小细胞肺癌患者带来了良好的临床获益。参考此前帕博利珠单抗KEYNOTE-407研究披露的数据后记者发现，替雷利珠单抗注射液在降低患者疾病进展、提高缓解率及生存时间方面，均有着优于帕博利珠单抗的良好数据。具体表现在：
1. 显著降低患者的疾病进展风险，延长了无进展生存时间（PFS）。其中替雷利珠单抗联合白紫+卡铂组mPFS达到了7.6个月，疾病进展风险显著降低52%（P<0.0001）；替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂组的mPFS也达到7.6个月，疾病进展风险降低了48% （P=0.0001）；而化疗对照组mPFS仅为5.5个月。
2. 近75%的患者达到客观缓解，对比化疗组不到50%的缓解率，获益患者增加50%。其中替雷利珠单抗联合白紫+卡铂组的客观缓解率（ORR）达到74.8%，替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂组的ORR达到72.5%，而化疗对照组的ORR仅为49.6%。
3. 患者的缓解持续时间（DoR）提升到单用化疗方案的2倍左右。其中替雷利珠单抗联合白紫+卡铂组的mDOR达到8.6个月，替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂组的mDOR达到8.2个月，化疗对照组的mDoR仅为4.2个月。 
目前为中期分析研究结果，中位随访8.6个月，随着随访时间的延长，307研究中替雷利珠单抗治疗组的疗效数据有望进一步提升。此外，替雷利珠单抗注射液联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇加卡铂的治疗方案中，患者的总体耐受性和安全性表现良好。
适应症布局广泛，商业化竞争力助推重磅产品开拓市场
据了解，替雷利珠单抗注射液目前已获国家药品监督管理局（NMPA）的批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤和既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。与此同时，替雷利珠单抗注射液还在全球23个国家和地区开展15项注册性或潜在注册性临床试验，其中11项为3期临床试验，覆盖肺癌、肝癌、食管鳞状细胞癌、胃癌等高发癌种，总计入组患者5000多名。
在肺癌领域，替雷利珠单抗注射液目前共有4项临床试验在全球同步展开。除了已获得NMPA受理的一线晚期鳞状非小细胞肺癌的新适应症上市申请外，替雷利珠单抗注射液联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状非小细胞肺癌的BGB-A317-304研究也已于今年4月公布了阳性结果，成为国内首个全面取得一线晚期鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌3期注册临床研究成功的中国自主研发抗PD-1抗体药物。除307、304研究外，替雷利珠单抗注射液单药治疗晚期二/三线NSCLC患者的全球多中心3期注册临床研究（303研究）已完成全球患者入组，其另一项联合含铂双药化疗治疗一线广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者的临床研究（312研究）也正在进行中。
凭借迅速推进的临床试验以及良好的患者获益数据，替雷利珠单抗注射液有望为中国肺癌患者提供更加具有针对性且可及性强的免疫肿瘤治疗方案，全面提升国内患者的获益。今年成立10周年的百济神州，相信在下一个10年有望真正实现从中国本土生物医药公司向全球大型生物制药企业的完美转变，引领中国生物制药行业走向国际。
- She J, Yang P, Hong Q, et al. Lung cancer in China: challenges and interventions. Chest 2013;143:1117-26. ↑
- Feng et al. Cancer Communications (2019) 39:22 http://doi.org/10.1186/s40880-019-0368-6. ↑
- 许丽萍,鲁晟,郭璐,等.鳞状非小细胞肺癌的病理特征和治疗药物研究进展[J].药学进展,2016(11):818-825. ↑
